1973年，加拿大科學(xué)家拉爾夫?斯坦曼在小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的細(xì)胞，因其細(xì)胞膜伸出許多類似于神經(jīng)細(xì)胞的樹突，故命名為樹突狀細(xì)胞。隨后，他一直研究這種細(xì)胞在人體抵抗病原體中的重要性，以及如何利用樹突狀細(xì)胞治療疾病。2007年，斯坦曼不幸被確診為4期胰腺癌，于是他決定“以身試藥”，利用自己的研究成果為自己設(shè)計樹突狀細(xì)胞疫苗療法，成功地將壽命延長了四年。他的“臨床試驗”為治療癌癥帶來了新的可能，并與另外兩名科學(xué)家共同分享了2011年的諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎。
圖1 - 細(xì)胞生物學(xué)家拉爾夫?斯坦曼
它是功能最強的專職性抗原呈細(xì)胞（APC），是機體免疫應(yīng)答的啟動器。
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它能高效地攝取、加工、處理和提呈抗原；
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樹突狀細(xì)胞攝取和加工抗原后，刺激初始T細(xì)胞(Th0)活化，并進一步誘導(dǎo)初始T細(xì)胞增殖和分化為效應(yīng)T細(xì)胞: CD4+輔助性T細(xì)胞(Th)和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞。
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只有足夠成熟的DC才能有效提呈抗原和激活T細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫。一個成熟的DC可以激活數(shù)百上千的效應(yīng)T細(xì)胞;
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可促進B細(xì)胞的增殖和分化，參與體液免疫應(yīng)答。
圖2 - DC的成熟和啟動免疫應(yīng)答的過程
*為什么我們需要抗原提呈細(xì)胞(APC)？
細(xì)胞毒性T細(xì)胞具有強大的殺傷腫瘤細(xì)胞能力，但是卻沒有識別腫瘤細(xì)胞的能力，必須由抗原提呈細(xì)胞(APC)來“教會”它如何識別。
圖3 - T細(xì)胞的激活
圖4 - 癌癥發(fā)展的三個階段
在腫瘤的不同發(fā)展階段有不同的治療方針, 想要及時高效地治療腫瘤, 就要把握好時機, 用適合的治療方式介入。
1. 清除階段
腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生之初, 仍在免疫系統(tǒng)控制中。
2. 平衡階段
這是癌癥發(fā)生的關(guān)鍵階段,腫瘤細(xì)胞數(shù)目和增殖程度遠超于第一階段, 此時的癌癥是"隱形"存在、"悄然"發(fā)展的。一些腫瘤標(biāo)志物指數(shù)可能會升高或者循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測（CTC）可能呈陽性。
如果此時機體免疫力降低, 腫瘤細(xì)胞便可“逃過一劫”。這些腫瘤細(xì)胞群不斷增殖、突變，從而能夠動用各種機制削弱免疫系統(tǒng)對其的監(jiān)視和清除，最終“逃脫”機體的免疫控制。
*腫瘤細(xì)胞是如何逃脫的呢?
自身變異和“偽裝”,降低免疫原性, 使免疫系統(tǒng)無法對其識別和攻擊，抑制抗腫瘤免疫的各種細(xì)胞（DC、T細(xì)胞等）的功能。針對DC，癌細(xì)胞能抑制其成熟活化，抑制其抗原提呈功能，導(dǎo)致腫瘤抗原提呈不足，從而不能有效激活T細(xì)胞。
3. 癌癥階段
不受控制的腫瘤可在局部迅速生長并向全身擴散。所以，預(yù)防和治療癌癥，需要解除癌細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的抑制，恢復(fù)其功能，發(fā)揮自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。
*如何利用樹突狀細(xì)胞進行免疫修復(fù)和重建？
恢復(fù)自身DC對腫瘤細(xì)胞抗原的攝取、加工和提呈能力，由其將抗原信息遞呈給T細(xì)胞并將T細(xì)胞激活(如下圖,第②、③環(huán)節(jié))，去殺滅、清除或控制腫瘤細(xì)胞。
圖5 - DC的參與是腫瘤免疫周期的核心步驟
DC疫苗是一種恢復(fù)、增強DC功能的方法，可用于癌癥的治療和預(yù)防。通過在體外將自身單個核細(xì)胞誘導(dǎo)分化為DC細(xì)胞，進一步增值后，將自身腫瘤抗原負(fù)載于DC，使其獲得腫瘤抗原相關(guān)信息。DC回輸患者體內(nèi)后，可以將腫瘤DC可提呈抗原遞呈給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞特異性地殺傷體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。
圖6 - DC疫苗的制備流程
DC疫苗的臨床先進性
1. 基于高度特異性的自身細(xì)胞免疫重建，對癌細(xì)胞清除更具靶向性，更精準(zhǔn)高效。
2. 持續(xù)啟動以非溶胞為核心殺傷模式的清除機制，安全性高。
3. 具有疫苗特性的長期作用，實現(xiàn)預(yù)防和治療的有機結(jié)合。在實現(xiàn)臨床緩解后，DC疫苗可作為鞏固治療手段，單獨或與其他鞏固治療手段聯(lián)合使用，預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。
DC疫苗臨床數(shù)據(jù)速遞
DC疫苗使患者整體生存顯著獲益。最新臨床數(shù)據(jù)顯示，超過30%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在接受DC疫苗治療三年后依然存活；卵巢癌患者接受DC疫苗治療后死亡風(fēng)險降低62%，總生存期增加13個月；70%的淋巴瘤患者病情緩解，包括18%的患者完全緩解。
目前全球有三款DC疫苗獲批上市：Provenge（美國）、CreaVax-RCC（韓國）和LANEX-DC（德國）。另有十多款DC疫苗處于上市前的臨床試驗階段。
樹突狀細(xì)胞疫苗適合哪些患者？
臨床應(yīng)用結(jié)果顯示，低腫瘤負(fù)荷情況下應(yīng)用DC疫苗臨床效果更好，早期 / 擴散轉(zhuǎn)移程度較小的患者（越早應(yīng)用效果越好）或者已經(jīng)手術(shù)大量清除腫瘤細(xì)胞的患者。
1. 積極治療階段
低腫瘤負(fù)荷時推薦使用
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早期患者根治性治療
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術(shù)后患者清除殘余灶
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部分緩解患者穩(wěn)定病情、延緩進展
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完全緩解后的鞏固治療
與其他治療手段聯(lián)合
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承接細(xì)胞毒性治療(化療、放療)
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聯(lián)合其他免疫治療(PD-1等)
2. 保守治療、姑息治療階段
控制病情進展，提高生存質(zhì)量
3. 高風(fēng)險人群癌癥預(yù)防
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癌前病變及易致癌疾病患者(如肝炎等生活方式導(dǎo)致患癌高風(fēng)險人群）
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家族史、基因檢測顯示患癌高風(fēng)險人群
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腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)偏高者,CTC檢查陽性者
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臨床治愈患者預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)
需要注意的是，細(xì)胞免疫療法對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，但對晚期癌癥的患者的生活品質(zhì)和延長壽命有一定效果。
主要適用于實體腫瘤：頭頸部腫瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、前列腺 癌、惡性黑色素瘤、肉瘤、部分惡性淋巴瘤等。
公司介紹：
廣東優(yōu)諾生物醫(yī)藥科技有限公司總部位于廣州科學(xué)城，是專業(yè)從事細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)、應(yīng)用轉(zhuǎn)化及生產(chǎn)經(jīng)營的創(chuàng)新型高科技企業(yè)，業(yè)務(wù)范圍包括細(xì)胞免疫治療，干細(xì)胞治療和細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)。作為粵港澳大灣區(qū)細(xì)胞谷的核心企業(yè)，優(yōu)諾生物致力于打通我國細(xì)胞科技全產(chǎn)業(yè)鏈，推動我國細(xì)胞產(chǎn)業(yè)工藝標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌。
優(yōu)諾醫(yī)藥與德國LDG醫(yī)療集團聯(lián)合成立德國LDG LABOR（澳門）有限公司，引進LDG細(xì)胞免疫治療專利技術(shù)"LANEX-DC®"，在澳門建立符合歐盟及中國GMP標(biāo)準(zhǔn)的全球頂級細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)實驗室和自體細(xì)胞免疫治療中心，為廣大患者提供最優(yōu)質(zhì)的腫瘤細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。
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